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危及生命却找不到外因? 炎性肠病元凶藏在基因组里


www.PharmNet.com.cn  来源: 科技日报  日期: 2020-03-26

  炎性肠道疾病又称炎性肠病。它有别于普通肠炎,是一种目前无法治愈、可能危及生命的消化道疾病,其主要表现为非感染性的自发性炎症。如此令人困扰的疾病,其背后病因至今仍“悬而未决”。我国科学家25日在线发表于《自然》杂志上的一项成果,也许可以为这个问题提供一个答案。
 
  该项研究由厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室莫玮教授课题组和韩家淮院士课题组合作开展。他们发现,人体自身基因组内静默的内源性逆转录病毒激活后,产生的大量“类病毒”,大举“进攻”并激发细胞“自杀式保护”,引起基因组的不稳定性和肠细胞坏死,最终导致大量炎症的产生。
 
  莫玮告诉科技日报记者,他们的最新研究为炎性肠道疾病的成因提出了一个新的机制,为靶向治疗炎性肠道疾病提供了新思路。
 
  最小患者有出生20天的婴儿 病因尚不完全明确
 
  炎性肠道疾病就是慢性肠道炎症性疾病,主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,多发于结肠和回肠末端。临床上,患者会表现出反复发作的腹痛、腹泻,有时会有血便的现象。反复的炎症会引起肠梗阻,需要手术切除。而多次肠梗阻手术切除术,会导致患者吸收功能严重受损,危及生命。此外,慢性肠道炎症性疾病患者罹患肠道肿瘤几率是普通人的4倍。
 
  据了解,炎性肠道疾病早先发现于西方发达国家,但近些年其发病率在亚洲、南美、非洲等发展中国家突增。来自2014年中国疾病预防控制中心的一份数据显示,中国2005年到2014年间,炎症性肠病总病例约为35万。
 
  那么,哪些因素可以触发该疾病?“炎症性肠病的病因尚不完全明确,目前医学界普遍认为是先天遗传和后天环境触发多种因素相互作用所致。”莫玮介绍说,该疾病大部分为散发性,虽然基因遗传因素很重要,但基因会不会爆发出来,与后天生活方式的改变有一定关系。如长期吃甜食、高脂、油炸等不健康食品;紊乱的作息习惯;心理压力等都可以增加患病风险。
 
   “炎症性肠病的高发人群是中青年,但最小的也有出生20天的婴儿。”莫玮说。此前有媒体曾报道一例典型病例,其婴儿的父母并不知道自身携带隐性遗传基因,导致4个孩子经历了拉肚子、发烧、脱水、便血、休克直到死亡。幸好,在第5个宝宝出生后,医生诊断出患有炎症性肠病,及时治疗后患者病情稳定。
 
  莫玮表示,总体来说,由于病因广泛,很难确定患病个体的致病因素,导致该疾病治疗难度大,并且对已患病的患者,该病极易复发。现有的治疗策略多为抗炎对症治疗,并不能根治。
 
   “守护者”甲基化转移酶 功能明显削弱或丧失
 
  在真核生物的基因组中,存在大量不编码序列,其中就包含了一系列叫做内源性逆转录病毒的序列。莫玮课题组发现,该病毒和炎症性肠病的发生有着密切关系。
 
  内源性逆转录病毒的来源起始于几千上万年前,在人类的进化过程中,远古病毒感染人体后插入到宿主的体内基因组中,甚至种系细胞基因组中。在繁衍过程中不断被遗传,被改造,最终形成我们现在细胞内的内源性逆转录病毒。“这类基因约占人体总基因含量的8%左右,目前对其功能知之甚少。”莫玮说。
 
   “内源性逆转录病毒不像现在的肺炎病毒、流感病毒,这类病毒并不是‘很毒’,能和我们共生。前提是,它们绝大多数时候需要处于静默状态以维系细胞的稳定性,不能随心所欲地在细胞中活动。”莫玮解释道,一旦它们“活跃”甚至能够引起癌症以及严重的神经退行性疾病,如渐冻症。
 
  在细胞中,是谁在做这项“维稳”工作?莫玮团队发现,健康的肠干细胞中,有一种甲基化转移酶“SETDB1”,就像个“守护者”,能够抑制内源性逆转录病毒的激活,以保证基因组的稳定性,维持肠干细胞稳态以及肠道上皮的完整性。而在炎性肠炎病人样品中,这个“守护者”的功能有明显的削弱或者丧失。
 
   “没有堤坝拦着,水就会到处流淌。”莫玮团队通过构建动物模型发现,一旦“守护者”失守,原来被“关”在基因组中的这些内源性逆转录病毒就会被释放,转录出类似逆转录病毒的RNA。
 
   “细胞体内有各种报警机制,警惕外来病原体,根据外来病原体的种类、数量,发出不同等级的警报,使细胞做出相应等级的反应。与普通病毒不同,这些‘类病毒’RNA能够被一种不常见的核酸‘监测器’(ZBP1)发现。”莫玮说,该“监测器”被激活后,细胞感知到靠自身的抗病毒机制已经无法清除,会拉响最高级别警报,细胞以牺牲自己来延缓病毒的扩散,以及招募“援军”免疫细胞的到来。
 
  伤敌一千,自损八百。干细胞的坏死伴随细胞内容的分泌与释放,虽然能诱导局部免疫炎症反应,但是也能引起肠道上皮完整性受损,使得肠道免疫平衡被破坏,大量的淋巴细胞入侵,最终导致了免疫性肠炎。
 
  基因组不稳定性 产生自发性炎症的根源
 
  据了解,侵入人体的流感病毒的RNA,会激活“ZBP1”,导致肺上皮细胞坏死,引发严重的肺炎。而在非感染情况下,“ZBP1”如何被激活,启动坏死,一直是细胞死亡领域未解之谜。
 
  为此,莫玮团队利用连续时间点的转录组测序以及多个小鼠模型发现,不稳定基因组产生的内源性“类逆转录病毒”是直接激活“ZBP1”、引发细胞坏死的关键信号。“病人自身的类病毒得不到清除,‘监测器’不断激活细胞坏死,就不停地促发肠道炎症。”莫玮团队认为,基因组不稳定性是炎性肠炎病人产生自发性炎症的根源。
 
  经典主流的坏死通路是由肿瘤坏死因子这类细胞外因子诱导起始的,也就是说死亡信号来自于外来环境。而该团队研究首次发现,细胞坏死是由细胞基因组的不稳定触发的,死亡信号来自于细胞本身。如果说,基因组失去稳定,内源性逆转录病毒“活跃”起来,与“SETDB1”这“第一道防线”失守有着不可推卸的责任。那么,是什么因素导致“SETDB1”失守?
 
   “‘SETDB1’功能削弱或丧失的原因有很多。这个分子是一种表观遗传分子,它很容易受到外界环境变化的影响从而调整它的表达,如气温、饮食习惯、基因突变,都有可能引起‘SETDB1’功能的丧失。这也是我们将继续探索的问题之一。”莫玮说。
 
  据莫玮介绍,在发生炎症的过程中,“ZBP1”还招募了一个队友蛋白质“RIPK3”协作,激活了细胞坏死关键蛋白“MLKL”,进而诱发细胞坏死。因而,作为这个过程中的关键节点,对“RIPK3”“MLKL”的抑制,也为治疗炎性肠炎提供了新的靶点。
 
  莫玮表示,关于“类病毒”被激活的细节,还没有完整地被掌握。未来团队希望能够在这些方面找到突破口,一方面能够回答细胞死亡领域的重要科学问题,另一方面为炎性肠炎找到更好的治疗方法。
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